Los individuos envejecen porque lo hacen sus células. Aunque tradicionalmente la atención pública en el proceso de envejecimiento se ha centrado en sus manifestaciones estéticas, el mismo tiene importantes consecuencias sanitarias, porque la edad es uno de los factores de riesgo independientes más importantes de muchas enfermedades crónicas, como el cáncer, la enfermedad de Alzheimer y la cardiopatía isquémica. Quizá uno de los hallazgos más sorprendentes relacionados con el envejecimiento celular es que no se trata tan solo de que las células «se queden sin energía», sino que está regulado por un número limitado de genes y vías de transmisión de señales que se conservan en la evolución desde las levaduras a los mamíferos. El envejecimiento celular es consecuencia de un deterioro progresivo en la vitalidad y en la capacidad funcional de las células. Se considera que varios mecanismos son responsables del envejecimiento celular
• Lesión del ADN. Distintas agresiones metabólicas que se acumulan a lo largo del tiempo pueden causar lesiones en el ADN nuclear y mitocondrial. Aunque la mayor parte de las lesiones del ADN se reparan gracias a las enzimas de repa[1]ración del ADN, algunas persisten y se acumulan conforme la célula envejece. Algunos síndromes de envejecimiento se relacionan con defectos en los mecanismos de reparación del ADN y en algunos modelos es posible incrementar la supervivencia de animales de experimentación si se fomentan las respuestas frente a las lesiones del ADN o se introducen proteínas que estabilicen el mismo. Se ha planteado que los radicales libres intervienen en las lesiones del ADN que conducen al envejecimiento, pero se sigue discutiendo.
• Menor replicación celular. Todas las células normales tienen una capacidad de replicación limitada y, cuando han experimentado un número fijo de divisiones celulares, quedan detenidas en un estadio terminal en el que ya no se dividen y que se conoce como senescencia de replicación. El envejecimiento se asocia a una senescencia de replicación progresiva de las células. Las células de los niños pueden tener más rondas de replicación que las de las personas mayores. Por el contrario, las células de los pacientes con el síndrome de Werner, una enfermedad poco frecuente caracterizada por un envejecimiento prematuro, tienen una notable reducción de su supervivencia in vitro. En las células humanas, el mecanismo de la senescencia de replicación implica un acortamiento progresivo de los telómeros, que culmina en una detención del ciclo celular.
Los telómeros son secuencias cortas repetidas de ADN en los extremos de los cromosomas lineales, y son importantes para asegurar la replicación completa de los extremos del cromosoma y protegerlos de la fusión y degradación. Cuando se replican las células somáticas, una pequeña parte del telómero no se duplica, y los telómeros se van acortando de una forma progresiva. Conforme esto ocurre, los extremos de los cromosomas no se pueden proteger y aparecen como ADN roto, que señala la detención del ciclo celular. La longitud de los telómeros se mantiene añadiendo nucleótidos a través de una reacción mediada por una enzima llamada telomerasa. Esta es un complejo de ARN-proteína especializado que emplea su propio ARN como molde para incorporar nucleótidos a los extremos de los cromosomas. La actividad de la telomerasa se expresa en las células germinales y se identifica en un nivel bajo en las células madre, pero falta en la mayor parte de los tejidos somáticos.
Por tanto, conforme la mayor parte de las células somáticas envejecen, los telómeros se acortan y abandonan el ciclo celular, lo que determina una incapacidad de generar nuevas células para sustituir a las lesionadas. Por el contrario, en las células cancerosas inmortalizadas, la telomerasa se suele reactivar y se produce una estabilización de la longitud del telómero, lo que permite una proliferación indefinida a las células. El acortamiento de los telómeros puede reducir también la capacidad regenerativa de las células madre, contribuyendo así aún más al envejecimiento celular. Sin embargo, a pesar de estas interesantes observaciones, todavía no se ha establecido por completo la relación entre la actividad de la telomerasa y la longitud del telómero.
• Homeostasis defectuosa de las proteínas. Con el tiempo, las células no consiguen mantener una homeostasis normal de las proteínas porque aumenta el recambio y se reduce la síntesis en relación con una menor traducción de las proteínas y una actividad defectuosa de las chaperonas (que estimulan el plegamiento normal de las proteínas), de los proteosomas (que destruyen las proteínas mal plegadas) y de las proteínas de reparación. Una alteración de la homeostasis de las proteínas puede tener muchos efectos sobre la supervivencia, la replicación y las funciones celulares.
Además, puede condicionar una acumulación de proteínas mal plegadas, que pueden estimular las vías de la apoptosis. Se ha generado un gran interés en definir las vías de señalización que contrarrestan el proceso de envejecimiento, no solo por su evidente potencial terapéutico (la búsqueda del «elixir de la eterna juventud»), sino también porque determinar estas vías podría aportar información sobre los mecanismos responsables del envejecimiento.
Actualmente, se cree que algunos estreses ambientales, como la restricción de calorías, influyen sobre las vías de transmisión de señales implicadas en el envejecimiento. Entre las alteraciones bioquímicas que pueden contrarrestar el proceso de envejecimiento se encuentran la menor transmisión de señales por los receptores del factor de crecimiento parecido a la insulina, una menor activación de las cinasas (sobre todo de la «diana de rapamicina» [TOR] y la cinasa AKT) y alteraciones de la actividad de transcripción. En último término, estos cambios determinan una mejora de la reparación del ADN y la homeostasis de las proteínas, y aumentan la inmunidad, todo lo cual puede contribuir a inhibir el envejecimiento.
Los factores de estrés ambiental también pueden activar las proteínas de la familia sirtuína, como Sir2, que se comportan como proteína desacetilasas. Estas proteínas pueden desacetilar y, por tanto, activar las enzimas de reparación del ADN, lo que estabilizaría el ADN; cuando estas proteínas faltan, el ADN muestra una mayor tendencia a lesionarse. Aunque el papel de las sirtuínas ha sido objeto de mucha atención recientemente, todavía no se ha establecido su implicación en el proceso de envejecimiento.
